胆汁酸塩ヒドロラーゼは胆汁酸の状況を形成し、マウスの腸内でのクロストリディオイデス ディフィシレの増殖を制限します。

Nature Microbiology volume 8、pages 611–628 (2023)この記事を引用

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メトリクスの詳細

胆汁酸（BA）はヒトと微生物細胞間のクロストークを媒介し、クロストリディオイデス ディフィシル感染症（CDI）などの疾患に影響を与えます。 胆汁酸塩加水分解酵素（BSH）は、結合したBAを脱結合させることによってBAプールを形成しますが、その基質選択性とC.ディフィシルに対する影響の根拠は依然としてとらえどころのないままです。 今回我々は、腸内共生生物である乳酸菌（プロバイオティクスとして一般的に使用される）およびヒト腸内マイクロバイオームの他のメンバーにおけるBSHの多様性を調査する。 私たちは、グリシンまたはタウリン基質に対する BSH の好みを予測するループを構造的に特定します。 さまざまな特異性を持つ BSH は、CDI の前臨床 in vivo モデルにおける C. ディフィシルの胞子の発芽と in vitro での増殖、およびコロニー形成を制限することが示されました。 さらに、BSH はマウス腸内の微生物結合胆汁酸 (MCBA) のプールを再形成し、これらの MCBA はインビトロで C. ディフィシルの毒性をさらに制限することができます。 BSH による共役 BA の認識により、拡張性 MCBA を含む、結果として生じる BA プールが定義されます。 この研究は、BA ランドスケープを形成し、C. ディフィシルに対する定着抵抗性を促進する BSH メカニズムの構造的基盤についての洞察を提供します。

胆汁酸（BA）は宿主で合成され微生物由来の代謝産物であり、宿主とマイクロバイオームのクロストークと適応のための足場を提供することで腸の健康と恒常性をサポートします1、2。 宿主にコードされた BA 受容体は、BA をシグナル伝達分子として認識し、宿主の免疫 3、代謝 4、概日リズム 5、6 を調節します。 BA は微生物叢も形成し、胆汁ストレスに対する耐性を示す特定の分類群が BA 曝露に耐えるためのメカニズムを保持しています 7,8。 微生物叢に対する BA の影響は、BA の微生物の形質転換によって往復され、腸内 BA プールの化学的複雑性が確立されます9。 結果として生じるモザイク現象は宿主の健康状態の特徴であり、マイクロバイオームにコードされた BA 変化酵素の集合的な活動に依存しています 10。

胆汁酸塩加水分解酵素 (BSH) は、重要な BA 変換を触媒する微生物酵素の多様なファミリーで構成されています 11。 コール酸のタウロ複合体および複合糖質（TCA、GCA）など、肝臓で合成された一次抱合BAは、BSHによって脱抱合されてコール酸（CA）が生成されます（図1a; BAの名前と略語は補足図にまとめられています。 1)。 この前衛反応は、一次 BA を二次 BA (つまり、bai オペロンをコードする細菌による CA の 7α 脱ヒドロキシル化によって形成されるデオキシコール酸 (DCA)) に変換するその後の BA 変換の「門番」として機能します 1,11。

a、CAを例として使用したBA代謝の概要。 BA は肝臓酵素 Baat によって合成され、タウリンまたはグリシン (T/GCA) と結合します。 共役BAはBSHによって脱共役され、baiオペロンによってコードされる7α-脱ヒドロキシル化などの変換を可能にして、DCAなどの二次BAを生成します。 脱結合した BA を再結合して Tyr-CA などの MCBA を生成することができます。 b、乳酸菌科BSH系統樹は、84個のBSHクラスターから組み立てられました。 2 つの主要なクレードは、黒と青の枝によって区別されます。 各クラスター名は BSH をエンコードする種を示し、内部メタデータ層はライフスタイルと隔離源を示します82。 外側のメタデータ層のベージュのくさびは、特性評価のためにクローン化された BSH を示します。 c、共役BA全体にわたるBSH活性のヒートマップ。 青で強調表示されたクレードは、タウリン結合 BA を優先します。 b と c の菱形は、ここで示した BSH 結晶構造を示します。 値は平均比活性を表します (n = 3 ～ 4)。 BSH 間の系統関係はアミノ酸配列に基づいています。 d、ここに示すタウリンとグリシンを好むBSH酵素四量体の結晶構造の重ね合わせ。

ソースデータ

BA 生合成と BSH 活性の調節不全は、肥満 12、癌 13、炎症性腸疾患 3、およびクロストリディオイデス ディフィシルを含む病原体に対する定着抵抗性に直接関係しています 14、15、16、17、18。 C. ディフィシル感染症 (CDI) は、従来の抗生物質で治療することが難しい重要な公衆衛生上の問題です19。 バンコマイシンまたはフィダキソマイシンの一連の投与後でも、依然として高い再発率（約 30%）があり 20,21、糞便微生物叢移植（FMT）が最後の治療法となっています 22。 FMT は再発性 CDI (rCDI) を治療できますが、長期的な影響は依然として不明瞭であり、安全性と有効性の理由から標的治療アプローチが魅力的となっています。 CDI に対する感受性は、主に抗生物質による腸内細菌叢の混乱によって引き起こされ、その結果、定着抵抗性が失われます 23,24。 抗生物質の使用によりBSHが枯渇し、結合型BAが増加し、二次BAが減少する17ため、微生物のBA代謝がC.ディフィシルに対する定着抵抗性の重要なメカニズムであることを強力な証拠が示唆している25。